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訪問機構及該機構特色： 本研究訪問單位為位於美國北卡羅萊納州溫斯頓-塞勒姆(Winston-Salem)的威克森林大學醫學院(Wake Forest School of Medicine)癌症生物學研究所林慧觀教授(Prof. Hui-Kuan Lin)研究室，進行一年期的短期研究。威克森林大學是一所研究型綜合性大學，其醫學院癌症生物學研究所與醫院位在同一個校區。林教授的研究利用基因剃除小鼠技術及分子調控訊息傳遞技術，在癌症生物學和藥物開發等領域有領先全球的發現；尤其別是在前列腺癌的能量代謝體與免疫探討，他發表了許多頗具影響力的研究論文，其中他提出的老化調節機制於癌細胞代謝與免疫調控的新觀念，開啟了癌症的新治療策略。 研究期間： 受COVID-19疫情影響，原訂2020年的研究訪問計畫延後至2021年才執行。又因赴美簽證拖延近3個月，研究執行期間因故縮短為11個月(2021年9月2日至2022年7月31日)。   研究題目：The inflamm-aging process during Clostridium difficile infection 困難梭狀桿菌感染之炎症老化過程   研究摘要： 老化相關的疾病機制主要集中在發炎機制上，在老化過程中，會出現稱為炎症老化的慢性、無菌性、低度發炎的情形，此現象促使老年人相關疾病的發生。     林教授發現醣類代謝產物── 乳酸，也是高齡體內含量最高的老化代謝物，會限制細胞發炎激素的產生，因此他的研究串連了能量代謝和先天免疫，開啟了以調控代謝路徑對抗微生物感染的新治療策略。困難梭狀桿菌的感染導致抗生素相關性腹瀉的症狀造成醫療健康負擔，舉世皆然，尤其在老年人群中發病率最高。然而，目前治療困難梭狀桿菌的感染，首要之務是停止不必要的抗生素使用，再輔以適當的metronidazole 和 vancomycin 治療；然而即使以適當之抗生素治療，復發率還是很高，因此臨床上對困難梭狀桿菌的治療仍是困難重重。因此，若能更了解炎症老化的機制，並妥適 解決和控制困難梭狀桿菌感染的發炎過程，是一個新的探究領域。 我們實驗室先前也曾針對困難梭狀桿菌感染的細胞模型進行代謝體分析，發現感染過後的細胞中，負責代謝的粒線體壞損，導致細胞走向糖解作用，進而產生大量的乳酸。因此我們希望透過改變代謝老化增強粒線體呼吸作用，增強細胞抵抗細菌感染的能力。初步成果發現，阻斷乳酸產生有助於抵抗困難梭狀桿菌之感染。我們將持續探討細部機制，開發新的治療策略來應對老化人口的感染性疾病。 研究方法： 我們在已建立之困難梭狀桿菌感染的細胞模式中，探究細胞能量工廠──粒線體的代謝功能，並分析醣類代謝物的變化量，並藉由特定酵素路徑之抑制劑阻斷或改變代謝路徑，檢視代謝路徑改變能     否增強細胞粒線體功能，以及在動物模式中能否降低困難梭狀桿菌感染的嚴重性。   研究成果： 我們實驗室初步成果顯示，在困難梭狀桿菌感染的動物腸道組織或細胞模型中，負責細胞能量工廠的粒線體大量減少，導致細胞的代謝路徑改變。由於林教授近期著重於代謝體在癌細胞的致病機轉，在乳酸造成的訊號傳遞與生理反應中有相當深入的剖析。我們這一年互相討論及學習的研究成果初步如下：       當腸道細胞受 困難梭狀桿菌傳染後，細菌的毒素導致粒線體進行自噬，細胞大量減少粒線體，導致細胞轉換代謝模式，從有氧呼吸變成無氧呼吸，造成乳酸大量產生與堆積。此一現象亦可在實驗動物感染的腸道組織中觀察到。 利用改變代謝路徑的抑制劑，確實能減緩困難梭狀桿菌感染導致的細胞傷害，以及在實驗動物     中小鼠腹瀉程度。 與林教授多次的討論後，學習到如何更精準及精密的設計細胞實驗，除了使用藥物抑制劑外，善用基因剔除法更能提升探究代謝路徑的準確性，修正原訂的計劃設計，加強研究代謝路徑的正反驗證。 在這一年中，與林教授和實驗室同仁合著一篇〈     訊息傳遞因子AKT在癌細胞代謝所扮演的角色〉之綜合評論，我們努力的修改圖表及內容，歷經半年不斷的投稿及修正，最後在回國前完成投稿，並在回國後完成稿件的修改及回覆，在九月中旬成功通過審稿，於九月底完成最後校稿。 在這一年的實驗室交流中，林教授也分享了他申請計畫以及 通過計畫審查的歷程，他也時常協助審查台灣的研究計畫，因時差的關係常常視訊開會到半夜。在我訪問期間，他不僅是科技部龍門計畫的國外實驗室研究人員，更榮獲中研院第三十三屆院士的殊榮。我很榮幸近距離觀察到一個成功的典範。   總結： 這一年的美國行歷經疫情波折，以及令人焦急的簽證申請過程，抵美後的生活技能考驗及文化衝擊與適應，感謝傅爾布萊特基金會的同仁給予的協助，更感謝林教授一家人溫暖的接待。我深刻體驗到美國的風土民情、教育制度的差異，並勇於嘗試、克服困難，最終迎來甜美豐碩的果實，這過程真的是點滴在心頭，難以言喻。如同我們研究中代謝路徑的能量增強劑，這段經歷著實為我進入人生下個階段備足了能量。 Managing Editor:

訪問機構及該機構特色： 本研究計畫訪問單位為美國北卡州威克森林大學醫學院(Wake Forest School of Medicine) 癌症生物學家林慧觀教授(Prof. Hui-Kuan Lin)研究室，進行一年期的短期研究。林教授的實驗室在癌症研究發展、分子生物學、細胞生物學、基因轉殖小鼠技術和藥物開發等多項領域中均領先全世界。並發表了許多高影響力的研究論文，包含最近林教授發表於Cell期刊中，發現分解葡萄糖提供細胞代謝能量中，糖解作用所衍生的乳酸，會限制發炎激素的產生，這個發現連接了能量代謝和免疫作用，提供了對抗病毒感染和癌症的新治療策略。因此藉由與林慧觀教授學習代謝途徑以及乳酸相關訊息傳遞，將深入釐清代謝老化對慢性腎臟病的致病機制，為臨床前治療策略提供學理依據。 研究期間： 11個月 ( 2021年 9 月 2 日 至 2022年 7 月 31 日) 研究題目：以代謝老化為標的治療慢性腎臟病 研究摘要： 老化伴隨著許多代謝變化，導致個體容易患上與年齡有關的疾病，包括腎功能喪失或稱為腎衰老。慢性腎臟病是我們社會的一個沉重負擔，並影響到了37％老年人，而且慢性腎臟病的預算是台灣單一疾病的最大支出，因此其治療和照護對老年化的社會至關重要。我們實驗室最近亦針對慢性腎臟病變的細胞模型進行代謝體分析，發現在慢性腎臟病變的細胞亦偏愛糖解作用、產生大量的乳酸。因此我們的假說是改變代謝老化可以回復慢性腎臟病變的細胞型態。當我們實際進一步利用多種乳酸去氫酶抑制劑抑制乳酸的生成，我們發現可以抑制糖解作用，促進粒線體呼吸，回復慢性腎臟病變的細胞型態。因此我們的研究顯示，慢性腎臟病變細胞型態具有代謝老化的特性，而當調控代謝重整可以影響慢性腎臟病的進程。深入了解慢性腎臟病的致病機轉可助於開發新的治療策略來應對這種老化疾病。 研究方法：  利用腎臟細胞給予纖維化因子誘發後進行代謝體的掃描分析，並找出改變幅度較大的代謝體，進而利用路徑分析找出可能改變的路徑與重要酵素。進而轉換至動物進行慢性腎臟病誘發模型，並進行代謝體掃描分析，路徑、酵素分析。藉由細胞與動物模型所推得之可能路徑與酵素，進行因果論證分析。並藉由針對特定基因敲除的技術，檢視是否因為敲除該基因可以減緩在細胞模式中纖維化因子誘發的細胞變性，以及在動物模式中，能否減緩慢性腎臟病及腎臟老化損傷等指標。 研究成果：  我的研究方向為慢性腎衰竭疾病進程中，代謝路徑改變扮演的因果關係。由於林教授最近著重代謝體在癌細胞的致病機轉，特別在乳酸造成的訊號傳遞與生理反應中有相當深入的剖析。目前的初步結果為:  當腎臟細胞給予纖維化因子刺激後，細胞轉換代謝模式，從有氧呼吸變成無氧呼吸，造成乳酸大量產生與堆積。此一現象亦發生在動物模式給予慢性腎臟病的手術誘發模型中。進一步利用改變代謝路徑的抑制劑，發現確實能減緩纖維化因子誘發的細胞變性，以及在動物模式中慢性腎臟病的疾病嚴重度。而且經由與林教授多次的討論後，也修正了我們原訂的計劃方向，加強對於乳酸扮演的角色之正反論證，並加入其他非乳酸造成路徑的探討，實有相當大的進展與突破。 接受期刊邀稿，與林教授合著撰寫一篇能量調節因子AMPK在細胞代謝的評論，並著手投稿訊息傳遞因子AKT在癌細胞代謝所扮演的角色之一篇綜合評論。 另外因我們實驗室對於粒線體的研究也相當感興趣，林教授剛好也在探討代謝體對於粒線體動態與功能的影響，也在此因緣際會下，我們開始了粒線體自噬作用於代謝疾病的探討，期待此合作未來能有突破性的發現。 為了深化我們與林教授的學術交流，我們著手幫助林教授申請科技部龍門計畫，使其成為國外端的host，此申請過程也恰逢科技部駐美東代表楊琇雅組長拜訪北卡時，來訪威克森林大學及林教授研究室而通過，日後林教授即可藉由科技部此項計畫，與台灣的研究團隊，共同提出研究計畫，讓更多想要與林教授合作的研究團隊，可以藉由龍門計畫開始進行合作研究。另外也提供包含成大在內有潛力、有想法的年輕學者，開始認識林教授，並與其接觸開始下一階段更深入的研究。 波折 在2021的9月，我們全家收拾起行囊開始了一波三折的國外短期進修行程。啟程前往美國北羅萊納州威克森林大學，一個熟悉的州、但不熟悉的城市-Winston Salem (溫莎)。原定於2020年7月成行的行程，但因為全世界疫情的肆虐，我們被迫延至2021年7月出發。但因疫情造成各國簽證申請的謹慎以對，我們原定2021年7月出發的計畫，隨著美簽全面進行行政審查而延宕，進入一個未知的情況，我們不知道簽證何時會通過，因此焦急的一直等待。經歷2個月的審查程序後我們於八月的最後一天，接獲已經通過的消息，立刻整備行李，進入備戰狀況，訂好9/2的機位，準備開始這一趟新奇的冒險行程。 啟程 跟大多數台灣人的感受一樣，這一趟飛行行程，我們是穿著全身防護衣，密不通風的上了飛機，並小心翼翼地在機艙內進行平日再也習慣不過的動作: 飲食、上廁所。輾轉經過三趟飛機，途經San Francesco、Chicago等大城市，發現對於疫情的謹慎度慢慢鬆懈，看見的是越來越擁擠的人潮，與很多未戴口罩的遊客，這時感受到不同國家對於疫情的謹慎度，有很不一樣的態度。經過超過一天的航程，抵達目的地機場Raleigh時已經深夜，看到來接機的好友Steve Wu，頓時回想起過去求學時的經歷，與那種模糊的熟悉感。 體驗: 這一趟感受最深刻的是，美國國家對於核發證件的謹慎度，舉凡從考取駕照，到進入合作機構進行報到程序，只要牽涉到證件ID的核發，都是一波三折。 因應世界局勢的改變，一直擔心美國人對於中國人的排斥，會牽連到對台灣人的看待，但這一趟旅程似乎沒有感受到排擠與歧視感，還是感受到北卡美國人淳樸好客的一面。 研究的態度，對於研究基礎的訓練十分扎實，但對於創新見解的提出，台灣相較於美國人還是較為保守，以一個資料庫的解讀，台灣團隊大都選擇有文獻支持的target 進行驗證，然而美國團隊則是從未知的target 進行探索，足見台灣研究團隊對於自我信心的提升有待加強。 美國研究環境由於對於中國人的引進限縮，導致本土研究人力嚴重缺乏，各個研究機構呈現人力嚴重短缺的情形，因此爭相詢問台灣研究團隊人員加入的可行性。然而台灣研究人員的態度是否能搭上此次這般潮流，還需要做本質上的轉換，才容易在這樣的環境下適應。